Serial, oparty na komiksie o tym samym tytule, opowiada o detektyw Sarze Pezzini, pracującej w nowojorskim wydziale zabójstw. Dzięki starożytnemu artefaktowi, tytułowemu Witchblade, zyskuje ona nadludzkie moce, które pomagają jej rozprawiać się z przestępcami.