Sherlock Holmes (Jonny Lee Miller) jest ekscentrycznym geniuszem, który właśnie zakończył pobyt na odwyku narkotykowym. Przeprowadza się z Londynu do Nowego Jorku, a jego ojciec zmusza go do życia pod czujnym okiem dr Joan Watson (Lucy Liu), chirurga, która po trudnych doświadczeniach związanych z utratą pacjenta, jak i prawa do uprawiania zawodu, została opiekunem osób walczących z uzależnieniem. Watson ma za zadanie pilnować, by jej podopieczny nie wrócił do nałogu. Jednak Holmes informuje ją, iż sam będzie decydował o swoim życiu, którego istotną częścią jest pomaganie w śledztwach nowojorskiej policji. Joan nie ma wyboru – jej obowiązkiem jest towarzyszyć mu podczas tego niecodziennego zajęcia. Razem zaczynają więc rozwiązywać kryminalne zagadki Nowego Jorku – Sherlock za pomocą swej ponadprzeciętnej umiejętności dedukcji, Joan zaś dzięki posiadanej wiedzy medycznej.